La película tiene lugar más de una década después de los eventos de la primera entrega. Jake Sully (Sam Worthington) y Neytiri (Zoe Saldana) están casados y tienen varios hijos. Sin embargo, su tranquilidad se ve interrumpida cuando un grupo de humanos, liderados por el coronel Miles Quaritch (Stephen Lang), regresa a Pandora con la intención de capturar a los Na'vi y explotar sus recursos naturales.