Bộ phim xoay quanh Chuck Bass, Nate Archibald, Blair Waldorf và Serena van der Woodsen - những nhân vật chính trong phiên bản gốc. Tuy nhiên, Gossip Girl 2021 cũng giới thiệu một số nhân vật mới, bao gồm cả những gương mặt trẻ và các nhân vật cũ trở lại.